VEGFA的全稱爲vascularendothelial growth factor A，其中(zhōng)文名爲血管内皮生(shēng)長因子A。

血管生(shēng)成刺激因素包括有一(yī)類稱爲“血管生(shēng)成因子(antigenic growth factors)”的細胞因子，起着刺激心血管形成的作用。目前已經發現了一(yī)些血管生(shēng)成刺激因子，如血小(xiǎo)闆源性生(shēng)長因子(PDGF)、成纖維細胞生(shēng)長因子(bFGF)、轉換生(shēng)長因子(TGF)、血管内皮細胞生(shēng)長因子A(VEGFA)等，其中(zhōng)在腫瘤血管生(shēng)成中(zhōng)起關鍵作用的是VEGFA。

VEGFA蛋白(bái)由腫瘤細胞、巨噬細胞及纖維母細胞等分(fēn)泌，廣泛分(fēn)布于人體(tǐ)許多組織，如腺體(tǐ)、肺、肝、腎、心肌等，但表達水平極低，其作用僅維持正常血管密度和基本滲透功能，維持營養物(wù)質。當出現腫瘤細胞之後，其表達水平一(yī)般會大(dà)大(dà)上升。有研究表明，VEGFA與腫瘤侵染性相關，與腫瘤易感性亦相關。

基因結構
VEGFA基因位于第6号染色體(tǐ)6p12位置，全長16,272 bp，有7種剪接方法。

VEGFA的7種剪接方法。

基因分(fēn)子生(shēng)物(wù)學功能
血管内皮生(shēng)長因子A(VEGFA)是最主要的血管内皮生(shēng)長因子(VEGF)，爲了與其他多種血管内皮生(shēng)長因子相關蛋白(bái)相區别，以VEGFA命名。VEGF家族目前主要包括VEGFA（即VEGF）、胎盤生(shēng)長因子、VEGFB、VEGFC、VEGFD和VEGFE，其中(zhōng)VEGFA是誘導腫瘤血管形成作用最強、特異性最高的血管生(shēng)長因子。

VEGFA是具有高度内皮細胞特異性的有絲分(fēn)裂原，在血管發生(shēng)和形成過程中(zhōng)起着主要的調控作用。VEGFA之所以具有高度的内皮細胞特異性是由于該蛋白(bái)有3個高親和性的酪氨酸激酶受體(tǐ)(RTKs)，分(fēn)别爲VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/KDR/Flk-1和VEGFR-3/Flt-4。KDR 是血管形成的主要調控分(fēn)子，具有明顯的化學趨化和促分(fēn)裂作用，與血管島、血管形成和造血有關；F1t-l主要在内皮細胞排列形成管腔時發揮作用。這兩種受體(tǐ)主要表達在内皮細胞上，雖然極少數造血細胞、單核細胞也有少量表達，但隻有内皮細胞對VEGFA有應答反應，因此VEGFA是一(yī)個特異作用于血管内皮細胞的生(shēng)長因子。

VEGFA蛋白(bái)的結構是由兩條肽鏈通過二硫鍵構成的同源二聚體(tǐ)，主要由内皮細胞、單核巨噬細胞、成纖維細胞産生(shēng)，普遍存在于中(zhōng)樞神經系統、生(shēng)殖系統以及腫瘤組織中(zhōng)。其主要功能包括：①選擇性增強血管内皮細胞有絲分(fēn)裂，刺激内皮細胞增殖并促進血管形成。②升高血管尤其是微小(xiǎo)血管的滲透性，使血漿大(dà)分(fēn)子外(wài)滲沉積在血管外(wài)基質中(zhōng)，爲腫瘤細胞的生(shēng)長和新生(shēng)毛細血管網的建立提供營養。

（圖1）

參與的通路VEGFA(VEGF)介導的血管生(shēng)成通路圖

       VEGF在血管生(shēng)成、腫瘤生(shēng)長以及缺血性疾病中(zhōng)扮演着重要角色。在體(tǐ)外(wài)實驗中(zhōng)，缺氧可誘導VEGFA表達。這可能是由于缺氧誘導因子1(hypoxia-induciblefactor-1，HIF1)作用于VEGFA基因的5’端的缺氧反應元件，提高了VEGFA的轉錄效率。生(shēng)成的VEGFA蛋白(bái)與其受體(tǐ)結合，通過PKC、NOS、AKT、MAPK等途徑誘導血管生(shēng)成(圖1)。

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基因對疾病發生(shēng)的影響

VEGFA在甲狀腺癌的發病過程中(zhōng)起重要作用。它作爲血管生(shēng)長的主要推動因素，可以直接促進甲狀腺血管内皮細胞的生(shēng)長或增加血管的通透性，爲成纖維細胞和内皮細胞提供基質，從而促進腫瘤血管的形成。上世紀70年代，Folkman在《新英格蘭醫學雜(zá)志(zhì)》中(zhōng)首次提出了腫瘤生(shēng)長依賴于心血管生(shēng)成的理論假說。在随後的科學研究中(zhōng)，該假說被進一(yī)步證實。腫瘤的生(shēng)長有兩個明顯不同的階段，即從無血管的緩慢(màn)生(shēng)長階段轉變爲有血管的快速增殖階段，血管生(shēng)成使腫瘤能夠獲得足夠的營養物(wù)質，是促成上述轉變的關鍵環節。如果沒有血管生(shēng)成，原發腫瘤的生(shēng)長不會超過1~2 mm3。腫瘤侵襲轉移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發生(shēng)侵襲轉移的多步驟過程中(zhōng)，血管生(shēng)成均發揮着重要作用。

基因功能研究

1989年，Ferrara等人[1]從牛腦垂體(tǐ)濾泡星狀細胞中(zhōng)提取到VEGFA，該蛋白(bái)是一(yī)種肝素結合因子，是由兩條N端相同而其他區域存在某些差異的多肽鏈通過二硫鍵連接而成的高度保守糖蛋白(bái)二聚體(tǐ)，分(fēn)子量爲34-42kD。

1992年，Plate等人[2]通過實驗研究後，認爲VEGFA可由腫瘤血管内皮細胞表達，在正常内皮細胞組織中(zhōng)無表達。

1994年，Takahashi等人[3]證明VEGFA主要存在于腫瘤細胞，促進腫瘤血管生(shēng)成，并與其他血管生(shēng)成相關因子(如胎盤生(shēng)長因子、堿性成纖維細胞生(shēng)長因子)之間存在協同作用。

1995年，Freeman等人[4]在對T淋巴細胞的研究中(zhōng)，發現腫瘤浸潤淋巴細胞可表達VEGFA。

1997年，Masood等人[5]檢測到艾滋Kaposi肉瘤細胞中(zhōng)VEGFA及其受體(tǐ)Flt21和KDR協同高表達，從而首次明确提出腫瘤細胞中(zhōng)VEGFA自分(fēn)泌作用機制。

1999年，Bellamy等人[6]對造血系統惡性腫瘤(白(bái)血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤)的研究發現這些腫瘤細胞不僅表達VEGFA，同時也表達VEGF受體(tǐ)，提示除實體(tǐ)瘤外(wài)，在血液系統惡性腫瘤中(zhōng)，VEGFA也可以自分(fēn)泌途徑發揮作用。

2000年，Dias等人[7]證實了VEGFR-2介導的人白(bái)血病細胞生(shēng)長轉移的自分(fēn)泌作用方式。采用人VEGFR-2(KDR)的特異性抗體(tǐ)IMC-C11治療接種小(xiǎo)鼠，可以阻斷白(bái)血病細胞分(fēn)泌産生(shēng)的VEGFA白(bái)血病細胞上KDR的相互作用(其與鼠VEGFA體(tǐ)Flt-1無交叉反應)，即阻斷自分(fēn)泌作用方式，從而阻礙白(bái)血病細胞的生(shēng)長。并首次證明白(bái)血病細胞表達的VEGFA受體(tǐ)是具功能活性的信号轉導受體(tǐ)，傳遞給内皮細胞相似的信号。

2001年，Hayashibara等人[8]亦證實了存在于成人T淋巴細胞白(bái)血病中(zhōng)由Flt-1介導的VEGFA自分(fēn)泌作用機制。并且認爲VEGFA及其受體(tǐ)的自分(fēn)泌作用除了可促進腫瘤細胞生(shēng)長外(wài)，亦可能在腫瘤細胞的轉移中(zhōng)發揮重要作用。

2006年，Girnita等人[9]對接受心髒移植的高加索人、西班牙人和美國黑人的16個SNP進行了研究，發現高加索人與西班牙人和美國黑人在多個SNP上存在顯著差異。比如，VEGFA -2578CC和-460CC基因型在美國黑人和西班牙人中(zhōng)的分(fēn)布頻(pín)率均顯著高于高加索人(P<0.001)；Fas 的GG基因型和FasL TT基因型常在美國黑人中(zhōng)出現；美國黑人攜帶ABCB1 2677GG基因型的概率是高加索人的2倍(78.6%比33.7%，P<0.0025)。這樣的遺傳背景決定了美國黑人更容易發生(shēng)促炎症和環境因素對其影響更低，以及較低的藥效反應和免疫抑制效果。

Overexpressed Neuropilin-1 in Endothelial Cells Promotes Endothelial Permeability through Interaction with ANGPTL4 and VEGF in Kawasaki Disease (hindawi.com)

Frontiers | Curcumin in Combination With Omacetaxine Suppress Lymphoma Cell Growth, Migration, Invasion, and Angiogenesis via Inhibition of VEGF/Akt Signaling Pathway | Oncology (frontiersin.org)

Subconjunctival Injection of Regulatory T Cells Potentiates Corneal Healing Via Orchestrating Inflammation and Tissue Repair After Acute Alkali Burn | IOVS | ARVO Journals