轉化生(shēng)長因子β （TGF-β） 的最初發現是因爲它能刺激大(dà)鼠成纖維細胞株的生(shēng)長。近三十年來，TGF-β得到了進一(yī)步深入的研究，尤其是其在腫瘤微環境 （TME） 中(zhōng)的雙重作用，即被稱爲“TGF-β悖論”，可爲亦正亦邪的存在。

在早期腫瘤中(zhōng)，TGF-β通路誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。相反，到晚期，它通過調節基因組不穩定性、上皮間質轉換 （EMT） 、新血管生(shēng)成、免疫逃避、細胞運動和轉移等方面具有促進腫瘤的作用。TGF-β作爲一(yī)種免疫抑制細胞因子，通過不同的機制對免疫應答具有廣泛的抑制作用。

臨床前或臨床試驗中(zhōng)越來越多的數據表明，阻斷TGF-β信号是治療腫瘤的有效方法，它能減輕Treg介導的免疫抑制，增加T細胞毒性，促進T細胞向腫瘤中(zhōng)心的滲透，從而引起強烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。 此外(wài)，阻斷TGF-β信号 增強了腫瘤對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應 ，如抗程序性死亡受體(tǐ)1 （PD-1） 或PD-1配體(tǐ) （PD-L1） 的抗體(tǐ)。

目前，TGF-β靶向劑已成爲新的熱門研究方向，了解TGF-β信号轉導機制，了解TGF-β抑制劑的應用現狀，對于腫瘤治療的療效和減少副作用至關重要。

TGF-β(transforming growth factor beta,轉化生(shēng)長因子β），是一(yī)種多向性、多效性的細胞因子，以自分(fēn)泌或旁分(fēn)泌的方式通過細胞表面的受體(tǐ)信号途徑調節細胞的增值、分(fēn)化、凋亡。對細胞外(wài)基質的合成、創傷的修複、免疫功能等有重要的調節作用。

TGF-β有三種同分(fēn)異構體(tǐ)TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3：

TGF-β1:在腎髒的表達最多，分(fēn)布于腎小(xiǎo)球、腎小(xiǎo)管，活性最強；

TGF-β2：隻表達于腎小(xiǎo)球旁器；

TGF-β3：分(fēn)布與TGF-β1相似，但數量較少

新合成的TGF-β以非共價鍵與潛活性相關蛋白(bái)形成沒有活性的休眠複合體(tǐ)，儲存在血小(xiǎo)闆的α顆粒中(zhōng)。在強酸、 強堿、高溫、纖溶酶、組織蛋白(bái)酶作用下(xià)，TGF-β脫去(qù)潛活性相關蛋白(bái)而活化，與靶細胞膜上的受體(tǐ)結合，從而發揮生(shēng)物(wù)效應。幾乎所有的組織細胞都有TGF-β受體(tǐ)，目前已知(zhī)的受體(tǐ)有;TβR-Ⅰ型、TβR-Ⅱ型和TβR-Ⅲ型。其中(zhōng)，Ⅰ型和Ⅱ型受體(tǐ)參與信号轉導，Ⅲ型受體(tǐ)不直接參與信号轉導。

TGF-β超家族成員(yuán)

自從TGF-β1被發現以來，已有超過30個TGF-β超家族成員(yuán)被鑒定和表征，它們在合成、信号轉導機制和功能方面具有共同點。根據其結構和功能的相似性，TGF-β超家族分(fēn)爲TGF-β和骨形态發生(shēng)蛋白(bái)（BMP）亞家族。

通常，TGF-β亞家族包括TGF-βs、activins, Nodal，而BMP亞家族則含有BMP、生(shēng)長和分(fēn)化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）。

哺乳動物(wù)中(zhōng)存在三種高度同源的TGF-β亞型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。在TGF-β超家族中(zhōng)，TGF-β亞型的研究最爲廣泛。根據癌症基因組圖譜（TCGA）的數據，TGF-β1是大(dà)多數人類癌症中(zhōng)表達最爲普遍的亞型。此外(wài)，與TGF-β2和TGF-β3相比，TGF-β1的表達與TGF-β信号激活最密切相關。

TGF-β分(fēn)泌與活化

TGF-β作爲一(yī)種非活性前體(tǐ)合成的蛋白(bái)，需要活化才能發揮作用。TGF-β前體(tǐ)由三部分(fēn)組成：一(yī)個信号肽，一(yī)個稱爲潛伏相關肽（LAP）的N端長前體(tǐ)，以及C端對應于成熟細胞因子的短片段。在内切酶Furin裂解後，通過二硫鍵連接的TGF-β同源二聚體(tǐ)與二硫鍵連接的LAP同源二聚體(tǐ)通過二硫鍵結合。

這種被稱爲小(xiǎo)潛伏複合物(wù)（SLC）的分(fēn)子通常通過二硫鍵與潛在的TGF-β結合蛋白(bái)（LTBP）交聯，形成大(dà)潛伏複合物(wù)（LLC），與細胞外(wài)基質（ECM）中(zhōng)的纖維蛋白(bái)相互作用，使潛伏的TGF-β穩定儲存而不是進一(yī)步激活。

此外(wài)，潛伏的TGF-β還可與Treg或巨噬細胞表面的跨膜糖蛋白(bái)A爲主的重複序列蛋白(bái)（GARP）和LRRC33結合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列與整合素αvβ6或αvβ8相互作用後， TGF-β1和TGF-β3才從其潛伏複合物(wù)中(zhōng)變構釋放(fàng)。隻有從潛伏複合物(wù)中(zhōng)釋放(fàng)出來，TGF-β才能具有活性并激活其受體(tǐ)。

這種被稱爲小(xiǎo)潛伏複合物(wù)（SLC）的分(fēn)子通常通過二硫鍵與潛在的TGF-β結合蛋白(bái)（LTBP）交聯，形成大(dà)潛伏複合物(wù)（LLC），與細胞外(wài)基質（ECM）中(zhōng)的纖維蛋白(bái)相互作用，使潛伏的TGF-β穩定儲存而不是進一(yī)步激活。

此外(wài)，潛伏的TGF-β還可與Treg或巨噬細胞表面的跨膜糖蛋白(bái)A爲主的重複序列蛋白(bái)（GARP）和LRRC33結合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列與整合素αvβ6或αvβ8相互作用後， TGF-β1和TGF-β3才從其潛伏複合物(wù)中(zhōng)變構釋放(fàng)。隻有從潛伏複合物(wù)中(zhōng)釋放(fàng)出來，TGF-β才能具有活性并激活其受體(tǐ)。

這也說明了爲什麽檢測TGF-β這個指标時，第一(yī)步事先有個樣本活化的操作。