近日，在《Nature Medicine》雜(zá)志(zhì)上發表的兩篇科學論文中(zhōng)，來自紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中(zhōng)心和意大(dà)利San Raffaele醫院科學研究所的研究人員(yuán)，通過建立創新小(xiǎo)鼠模型，揭示了與CAR-T療法相關的細胞因子釋放(fàng)綜合征(CRS)和神經毒性産生(shēng)的原因。更重要的是，他們發現在使用CAR-T療法之前給小(xiǎo)鼠服用某些藥物(wù)，可以防止CRS和神經毒性的産生(shēng)，而且這些藥物(wù)目前已獲批用于其它疾病的治療。

CAR-T療法已經在治療白(bái)血病、淋巴瘤等血癌方面表現出顯着的療效。其中(zhōng)諾華(Novartis)公司和Gilead Sciences的靶向B細胞抗原CD19的CAR-T療法已經獲得了FDA的批準。但是，這些CAR-T療法通常會導緻副作用CRS的出現，在有些患者身上甚至出現更爲嚴重的神經毒性(neurotoxicity)。這些毒副作用成爲限制CAR-T療法廣泛推廣的重要原因之一(yī)。

早在2009年，CAR-T療法首次在人體(tǐ)使用時，研究人員(yuán)就觀察到患者體(tǐ)内的細胞因子水平上升，但是由于沒有合适的小(xiǎo)鼠模型，科學家們對細胞因子産生(shēng)的原因了解甚少。

來自意大(dà)利的研究人員(yuán)利用人源化小(xiǎo)鼠白(bái)血病模型，發現分(fēn)泌導緻CRS和神經毒性的IL-1和IL-6細胞因子的主要細胞不是CAR-T細胞，而是宿主的單核細胞。使用tocilizumab阻斷IL-6受體(tǐ)激活，或者清除宿主單核細胞，就能夠防止CRS的産生(shēng)，但不能防止神經毒性的發生(shēng)。Tocilizumab是一(yī)款已經被FDA批準用于治療類風濕關節炎和CAR-T療法産生(shēng)的CRS的藥物(wù)，但它是一(yī)個比較大(dà)的蛋白(bái)，無法穿過血腦屏障。

更重要的是，宿主中(zhōng)IL-1的産生(shēng)早于IL-6産生(shēng)好幾個小(xiǎo)時，在小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)，IL-1能夠觸發IL-6的産生(shēng)。這意味着，IL-1是調節IL-6和其它細胞因子的主調控子。研究人員(yuán)發現使用名爲anakinra的IL-1受體(tǐ)拮抗劑能夠同時防止CSR和神經毒性的産生(shēng)。Anakinra是一(yī)款已經獲得FDA批準用于治療類風濕關節炎的藥物(wù)，它是一(yī)個分(fēn)子量較小(xiǎo)的多肽，能夠穿越血腦屏障。

而來自紐約的研究人員(yuán)使用另一(yī)種小(xiǎo)鼠模型表明，宿主巨噬細胞産生(shēng)的IL-1和IL-6在導緻CRS和神經毒性方面有重要作用。他們的研究表明宿主巨噬細胞産生(shēng)的一(yī)氧化氮(NO)在引發CRS方面也有重要作用。而且，anakinra與tocilizumab相比，能夠更有效地防止CRS的發生(shēng)，同時也不會影響CAR-T療法的抗癌效果。

下(xià)一(yī)步，研究人員(yuán)将在人類患者身上檢測阻斷IL-1信号通路在防治CRS方面的療效。最終，他們希望将IL-1受體(tǐ)阻斷劑整合到CAR-T細胞中(zhōng)，從而提高CAR-T細胞療法的安全性。

研究相關試劑：

Anti-mouse CD19 antibody

ELKbiotech

EA2558

Anti-mouse IL-1 polyclonal antibody

ELKbiotech

EA5065

Mouse IL1b ELISA Kit

ELKbiotech

ELK1271

Anti-mouse IL-6 monoclonal antibody

ELKbiotech

EM527

Mouse IL6 ELISA Kit

ELKbiotech

ELK1157