轉化生(shēng)長因子β（transforming growth factor beta）（第二章）-武汉义森科技有限责任公司

技術專欄

轉化生(shēng)長因子β（transforming growth factor beta）（第二章）

供稿：科鹿生(shēng)物(wù)

發布時間：2022-05-23

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TGF-β信号通路

TGF-β通過TGF-βI型受體(tǐ)（TGF-βRI或ALK5）和TGF-βII型受體(tǐ)（TGF-βRII）觸發信号傳導，這兩種受體(tǐ)都是跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(tǐ)。

與TGF-β結合後，TGF-βRII作爲高親和力的TGF-β受體(tǐ)招募并磷酸化TGF-βRI的胞内結構域，形成異四聚體(tǐ)，随後激活下(xià)遊信号的SMAD蛋白(bái)。

SMAD依賴的經典通路是TGFβ信号傳導的核心部分(fēn)。哺乳動物(wù)中(zhōng)有8種SMAD蛋白(bái)分(fēn)爲三類，包括受體(tǐ)相關SMADs（R-SMADs）、協同SMADs（co-SMADs）和抑制性SMAD（I-SMADs）。

TGF-β與受體(tǐ)結合激活受體(tǐ)可導緻R-SMADs的活化，一(yī)旦激活，SMAD2/3與受體(tǐ)分(fēn)離(lí)并與SMAD4形成異源三聚體(tǐ)結構，然後轉移到細胞核，在那裏它們與DNA轉錄因子和輔因子結合，激活或抑制數百個靶基因。

I-SMADs的表達是由TGF-β信号作爲反饋反應誘導的。SMADs通常通過不同激酶的磷酸化和不同泛素連接酶的泛素化來激活或抑制SMADs，從而控制SMADs的穩定性和活性。SMAD6和SMAD7通過與R-SMADs競争與TGF-β受體(tǐ)複合物(wù)的結合來降低R-SMAD的磷酸化和活化。

除了TGF-β信号轉導的典型途徑已被深入研究并證明具有重要作用外(wài)，非經典的（非SMAD）信号通路仍然存在，但人們對其了解較少。雖然TGF-β信号轉導的核心機制已經得到了很好的研究，但是這種信号與特定因子和其他信号通路的相互作用在TGF-β級聯調節中(zhōng)形成了一(yī)個密集的網絡，這表明TGF-β在微環境中(zhōng)的作用是複雜(zá)的。任何影響TGF-β信号傳導元件的細胞信号都會改變其有效性。

TGF-β在腫瘤微環境中(zhōng)的作用

TGF-β在TME中(zhōng)起着雙重作用，這是由于腫瘤發展的不同階段和基因改變背景決定的。在早期腫瘤中(zhōng)，TGF-β途徑可誘導細胞凋亡并抑制包括癌細胞在内的細胞增殖。

矛盾的是，在晚期，它通過調節基因組不穩定性、EMT、新生(shēng)血管生(shēng)成、免疫逃避和轉移，具有促腫瘤作用。當促腫瘤功能壓倒細胞中(zhōng)TGF-β信号的抗腫瘤作用時，它将以一(yī)緻的方式作爲腫瘤促進劑發揮作用。

4.1 TGF-β誘導細胞周期阻滞與凋亡

研究表明，在多種培養的真核細胞（包括上皮細胞、内皮細胞、造血細胞和皮膚角質形成細胞）中(zhōng)，TGF-β的暴露通過不同的機制促進了細胞周期的停止。

TGF-β介導的生(shēng)長停滞抑制通常發生(shēng)在細胞周期的G1期，此時細胞對TGF-β敏感。其中(zhōng)一(yī)個重要的機制是TGF-β抑制MYC的轉錄，MYC是G1期向S期發展所必需的。

4.2 腫瘤細胞TGF-β信号的改變

在許多癌症中(zhōng)發現了很多遺傳和表觀遺傳的改變，這些改變導緻TGF-β信号從腫瘤抑制到促進的自主轉換。

許多研究表明，SMAD2、SMAD3、SMAD4、TGF-βRI和TGF-βRII在許多腫瘤類型都存在基因突變或缺失。SMAD4是最常見的變化，在癌症發生(shēng)過程中(zhōng)起主導作用，其突變導緻多個TGF-β超家族成員(yuán)的腫瘤抑制作用喪失。SMAD2基因突變在肝細胞癌（HCC）、大(dà)腸癌和肺癌中(zhōng)也有報道。

4.3 TGF-β對腫瘤EMT的調控作用

普遍認爲，TGF-β誘導的EMT是腫瘤侵襲和轉移的重要步驟。E-鈣粘蛋白(bái)是維持上皮細胞粘附在粘附連接處的關鍵蛋白(bái)，TGF-β誘導轉錄因子SNAIL、ZEB和TWIST的表達，抑制E-鈣粘蛋白(bái)的表達，從而調節細胞粘附、極性和重組細胞骨架。

此外(wài)，TGF-β增強金屬蛋白(bái)酶（MMP）的活性，允許細胞骨架的重塑。

4.4 TGF-β在血管生(shēng)成中(zhōng)的作用

TGF-β已被證實能刺激血管生(shēng)成，并作爲促血管生(shēng)成因子發揮作用。TGF-β誘導血管内皮生(shēng)長因子（VEGF）的表達，VEGF是體(tǐ)外(wài)重要的血管生(shēng)成因子。

在膠質母細胞瘤、HCC和CRC模型中(zhōng)，使用TGF-β途徑抑制劑的治療降低了微血管密度并抑制了腫瘤血管的形成。而在彌漫型胃癌模型中(zhōng)，TGF-β信号的破壞似乎通過增加腫瘤血管生(shēng)成而加速腫瘤生(shēng)長。因此，TGF-β在血管生(shēng)成中(zhōng)的促進作用取決于腫瘤的類型和環境。

TGF-β在免疫系統中(zhōng)的作用

TGF-β作爲一(yī)種免疫抑制細胞因子，通過不同的機制對免疫應答産生(shēng)廣泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的分(fēn)化和功能，所有這些都提供重要的抗腫瘤反應。

TGF-β還通過調節調節性T（Treg）細胞的數量和功能，增強免疫耐受和腫瘤逃避。此外(wài)，TGF-β通過抑制或刺激細胞增殖來調節免疫細胞的命運，從而影響胸腺和外(wài)周T細胞的發育。

TGF-β的腫瘤靶向治療

盡管有許多因素增加了TGF-β信号轉導的複雜(zá)性，但在腫瘤治療中(zhōng)TGF-β信号靶向藥物(wù)顯示出了強大(dà)的活性。此外(wài)，ICIs的臨床成功加速了人們對利用TGF-β信号作爲增強抗癌治療方法的興趣。

這些特異性或非特異性藥物(wù)包括靶向TGF-β受體(tǐ)的小(xiǎo)分(fēn)子、反義寡核苷酸、疫苗、中(zhōng)和抗體(tǐ)以及受體(tǐ)IgG-Fc融合蛋白(bái)。