（1） 銅離(lí)子在細胞生(shēng)理過程中(zhōng)的重要作用

細胞死亡是一(yī)種正常的生(shēng)命現象，其相關研究一(yī)直是生(shēng)命科學領域的熱點。與鐵相似，銅也是所有生(shēng)物(wù)體(tǐ)内不可缺少的一(yī)種微量元素，在常規的化學反應和生(shēng)理條件下(xià)，還原型Cu⁺可轉變爲氧化型Cu²⁺。銅離(lí)子可與多種蛋白(bái)質或酶結合，作爲輔助因子或結構組成部分(fēn)，參與調控能量代謝、線粒體(tǐ)呼吸和抗氧化等多個生(shēng)理過程。

（2）銅死亡（Cuproptosis）：一(yī)種新型受控性細胞死亡機制

2022年3月在《Science》上發表題爲Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的文章中(zhōng)，研究人員(yuán)将一(yī)種發生(shēng)機制明顯區别于已知(zhī)的細胞凋亡、細胞焦亡及鐵死亡的受控性細胞死亡方式，命名爲“銅死亡”（Cuproptosis）。研究人員(yuán)發現銅死亡依賴于線粒體(tǐ)呼吸--銅離(lí)子通過直接結合三羧酸循環途徑中(zhōng)的硫辛酰化蛋白(bái)，導緻硫辛酰化蛋白(bái)異常聚集，并幹擾呼吸鏈複合體(tǐ)中(zhōng)的鐵硫簇蛋白(bái)，進而引發蛋白(bái)質毒性應激，最終緻使細胞死亡。

（3）10個與銅死亡相關的基因 

 1.線粒體(tǐ)呼吸調節銅離(lí)子載體(tǐ)誘導的細胞死亡研究發現，用銅離(lí)子載體(tǐ)處理不會顯著降低基礎呼吸或ATP相關呼吸，但會顯著降低呼吸的儲備能力，這表明銅不直接靶向ETC，而是靶向TCA循環的組成部分(fēn)。

2.銅死亡的關鍵調控基因FDX1，是蛋白(bái)質脂化的上遊調節因子爲了确定介導銅毒性的特定代謝途徑，研究者通過CRISPR基因敲除篩選發現，敲除FDX1會減弱銅離(lí)子載體(tǐ)誘導的細胞死亡。

3.銅直接結合并誘導脂酰化DLAT的寡聚化蛋白(bái)質的硫辛酰化修飾是結合銅的必要條件。銅與硫辛酰化蛋白(bái) DLAT 的結合，會導緻蛋白(bái)的寡聚化，而 Elesclomol 處理會增加 DLAT 蛋白(bái)的寡聚化。

（4）銅催化氧化應激

• 銅介導Fenton反應催化合成最活躍的羟基自由基，從而導緻細胞中(zhōng)的ROS濃度升高，導緻細胞死亡。此外(wài)銅可以将還原的谷胱甘肽氧化成氧化型谷胱甘肽二硫物(wù)（oxidizedglutathionedisulfide，GSSG），導緻抗氧化劑谷胱甘肽的耗竭，從而幹擾谷胱甘肽相關的抗氧化防禦系統，由此導緻細胞死亡。

• 研究表明銅螯合劑伊利司莫（Elesclomol，ES），一(yī)種高度親脂性的銅結合分(fēn)子，它可以螯合細胞外(wài)的Cu²⁺，形成一(yī)種以ES-Cu²⁺複合物(wù)的形式，将銅輸送到線粒體(tǐ)中(zhōng)産生(shēng)氧化應激從而觸發細胞凋亡。

 （5）銅死亡在腫瘤中(zhōng)的相關研究

銅離(lí)子的含量維持動态平衡，失衡可導緻氧化應激和細胞自噬異常等，從而誘發多種銅或銅離(lí)子相關性疾病的發生(shēng)。

• 乳腺癌 有研究表明乳腺癌患者血清中(zhōng)Cu²⁺含量高于正常人。乳腺癌線粒體(tǐ)中(zhōng)銅伴侶蛋白(bái)COX17和SCO2表達上調，這說明乳腺癌細胞比正常細胞對銅向線粒體(tǐ)運輸的需求更高。

• 結直腸癌 銅與腫瘤微環境中(zhōng)的炎症因子相互作用，炎症因子IL-17通過誘導STEAP4來推動細胞對銅的攝取，從而促進了結直腸癌的發生(shēng)。因此細胞銅代謝狀态可能是癌細胞對IL-17刺激反應的關鍵因素。

• 肺癌 有研究表明生(shēng)理濃度的Cu²⁺聯合Disulfiram對非小(xiǎo)細胞肺癌細胞有選擇毒性。

• 參考文獻：

  [1] Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375(6586):1254-1261.

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